Denosumab - ny osteoporosebehandling

Af Erik Fink Eriksen, afdeling for Klinisk Endokrinologi, Oslo Universitetshospital

I dag behandler man de fleste osteoporosepatienter med bisfosfonater, som klassificeres som antiresorptive lægemidler, fordi deres primære funktion er reduktion af nedbrydningen af knoglevævet. Ved at hæmme denne nedbrydning, stabiliserer disse lægemidler skelettet og reducerer risikoen for knoglebrud.

For nylig blev det første antiresorptive middel til behandling af osteoporose godkendt i hele verden.

Det drejer sig om et specifikt (monoklonalt) antistof (Denosumab) mod et protein (RANKL), som spiller en stor rolle for dannelsen af de celler, som sikrer knogleresorption – de såkaldte osteoklaster. Medikamentet, som har handelsnavnet PROLIA®, giver man som indsprøjtning i huden hver 6. måned, og det har vist sig at hæmme vævsnedbrydelsen kraftigere end bisfosfonater.

Ny virkningsmåde

Stoffet har en helt anden virkningsmåde end bisfosfonater. Efter at bisfosfonater er absorberet, binder de sig til overfladen af knoglen. Når osteoklasten så resorberer knoglevæv, som indeholder bisfosfonat, kommer stoffet ind i cellen og hæmmer de biokemiske processer, som er af vital betydning for cellens funktion.

Denne hæmning medfører efterhånden, at cellen ændrer sin form og bliver ude af stand til at resorbere knoglevæv. Denosumab derimod binder sig til RANKL – en ligand på overfladen af de knogledannende celler, osteoblaster, som regulerer dannelsen af nye osteoklaster.

RANKL har vist sig at være den vigtigste faktor, som regulerer dannelsen og aktiviteten af osteoklaster. RANKL binder sig til receptoren RANK på cellemembranen af lymfocytterne, herunder forstadierne til osteoklaster, og starter dermed en kaskade af reaktioner, som resulterer i dannelsen af modne osteoklaster, øget osteoklastaktivitet og nedbrydning af knoglevæv.

Uafhængig af nyrefunktion

Reguleringen af RANKL/RANK er kompleks og påvirkes af en lang række faktorer herunder hormoner som østrogen og PTH samt visse medikamenter. Dette system findes i mange andre væv i kroppen for eksempel blodkar, hud og lymfocytter og har bl.a. vist sig at være involveret i udviklingen af åreforkalkning. Bindingen af det mononukleære antistof til RANKL medfører derfor næsten total stop for dannelsen af nye osteoklaster og dermed stærkt nedsat knoglenedbrydning.

Det er det første biologiske lægemiddel, som er udviklet specifikt til behandling af osteoporose.

Lige som andre antistoffer nedbrydes Denosumab primært i leveren og er derfor uafhængig af nyrefunktionen. Derfor kan man give det til patienter med dårlig nyrefunktion, hvilket ikke er tilfældet med bisfosfonater.

Fig. 1. RANKL-proteinet er lokaliseret på osteoblasten og ved binding til RANK-receptoren på mononukleære forstadier til osteoklaster differentieres disse til modne osteoklaster. Denosumab hæmmer denne proces ved at binde sig til RANKL og forhindre binding til RANK. Som vist påvirkes denne proces af mange andre faktorer inkl. hormoner som østrogen og paratyreoidea hormon (PTH).

Effekter på osteoporotiske brud

7.868 kvinder med postmenopausal osteoporose deltog  i et treårigt studie (FREEDOM-studiet) [1], hvor man fandt signifikante reduktioner i vertebrale brud på 68%, nonvertebrale brud på 20% og hoftebrud på  40% hos de deltagere, som blev behandlet med Denosumab. Kvinderne, som deltog, havde en gennemsnitsalder på 72,3 år og omkring 75% af deltagerne kom fra Europa.

Effekter på Bone Mineral Density (BMD) og knoglemarkører

Denosumab gives i en dosis på 60 mg hver 6. måned som indsprøjtning i huden (subkutant). Denne dosis medfører maksimal reduktion (90-95 %) i knoglemarkører efter få dager [2]. Samme dosis øger BMD i ryggen og hofterne med henholdsvis  9,3% og 6% efter 3 år [1].

I et andet komparativt studie med Alendronat fandt man en stærkere reduktion af knogleomsætningen og højere øgning af BMD med Denosumab på alle måleområder. Undersøgelser af knoglevævsbiopsier fra de kliniske studier har vist en relativ lav knoglevævsomsætning og ganske få osteoklaster i skelettet [3]

Bivirkninger

Lægemidlet tolereres godt. I de kliniske studier med Denosumab har forekomsten af bivirkninger været lav og på linie med placebo. Selvom RANKL/RANK-systemet ikke er specifikt til knoglerne, men også er involveret i atherosclerotiske processer og immunitet, fandt man ingen øget risiko for hjertesygdomme, systemiske infektioner eller malignitet.

Det eneste man fandt var en minimal øgning i risikoen for visse hudinfektioner (cellulitis, rosen) (2 per 3.906 patienter i placebo og 12 per 3.902 patienter i Denosumab-gruppen) hos patienter behandlet med Denosumab. Bivirkninger i form af kæbe-osteonekrose (osteonecrosis of the jaw – ONJ), som er beskrevet for bisfosfonater, er også set med Denosumab.

Lige som for bisfosfonater er bivirkninger ekstremt sjældne ved behandling af osteoporosepatienter med Denosumab (risikoen 1 per 10,000 - 100,000 behandlede patienter). Man så ingen tilfælde af ONJ i selve FREEDOM-studiet, men et enkelt tilfælde blev beskrevet i en udvidet undersøgelse efterfølgende.

Effekter på andre sygdomme

Ligesom det er tilfældet med bisfosfonater, har man også testet Denosumab ved malignitet og inflammatoriske ledsygdomme, hvor hæmning af knogleresorption og knogleomsætning  forebygger henholdsvis metastasering til skelettet og ødelæggelse af led ved leddegigt.

Stoffet har vist gunstige effekter ved behandling af knogletab i forbindelse med behandling af prostata og brystkræft, og det reducerer også knoglenedbrydningen ved leddegigt. I et nylig publiceret studie [4] viste Denosumab kraftigere reduktion af bivirkninger fra skelettet end Zoledronsyre IV (Zometa®). Overlevelse og sygdomsprogression var dog enssvarende mellem de to stoffer. I studier med cancer-patienter har patienter behandlet med Denosumab samme risiko for ONJ, som patienter behandlet med bisfosfonat.

Graf over reduktionen af frakturer i ryg og non-vertebrale frakturer.

Referenceliste

 [1] Cummings SR, San MJ, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65.

[2] Eastell R, Christiansen C, Grauer A, Kutilek S, Libanati C, McClung MR et al. Effects of denosumab on bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2010 epub.

 [3] Reid IR, Miller PD, Brown JP, Kendler DL, Fahrleitner-Pammer A, Valter I et al. Effects of denosumab on bone histomorphometry: the FREEDOM and STAND studies. J Bone Miner Res 2010;25:2256-65.

 [4] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, Steger GG, Tonkin K, de Boer RH et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28:5132-9.